研究テーマ１：定量生物学

小林研究室では、今後の定量的な生命研究に必要となる、新規数理理論・データ解析手法・画像解析技術・測定システムなどを構築し（【テーマ２】）、実験系研究者と連携による異分野融合型の生命科学研究の実現を行っています。
　特に、ある生命現象を理解するために必要な技術・知見を実験研究者と出し合って、実際のデータに根ざした生物的なリアリティを重視した研究 を目指しています。具体的に行っている研究としては以下のような物が有ります：

生命の形造りの研究

我々多細胞生物の体は、1つの細胞が分裂を繰り返して多様性を作り出しつつ、各細胞を適切な位置に配置することによって作り上げられています。この過程は発生と呼ばれており、生命科学の1つの大きなテーマになっています。また工学的に見ても、単純な状態である１細胞から、高い複雑さと組織性を持つ多細胞体が自律的に形成される過程は、非常に興味深い物でもあります。

発生現象全体は非常に複雑ですが、個々の過程は「分裂」、「分化」、「極性形成」、「分裂の方向付け」、「細胞の配置」などの基本的な現象によって構成されています。このうち「極性形成」、「分裂の方向付け」、「細胞の配置」などが発生の実現に重要な役割を果たします。したがってこれら基本的な構成要素の挙動を調べることが必要になります。
　他方で個々の構成要素挙動だけの理解は必ずしも発生現象全体の理解への十分条件ではありません。なぜなら各構成要素の挙動はある意味、物理化学的な解析の延長にあるような現象であり、発生現象全体の不思議さ／非自明さから比べると既存の枠組みだけで理解可能な範疇にあるように見えるからです。逆に発生をもっと大まかにとらえることも重要であると考えています。

現在小林研では新学術領域研究　ほ乳類初期発生の細胞コミュニティーに参画して、ほ乳類初期胚がどのように空間的な構造を動的に作り出してゆくか、をイメージングデータの画像解析やデータ解析を介して解き明かしてゆくことを目指しています。特にほ乳類初期胚は発生過程において、胚ごとに高い多様性（ゆらぎ）を示すことが知られており、まさに画像解析による自動的な定量化が重要な対象となっています。また同時にゆらぎながらもいかにして空間構造を安定に作り出してゆくか？という本質的な問題にもアプローチできる対象であると考えています。

細胞レベルでのゆらぎの情報処理の研究

定量的な生命科学研究というものを考えたとき、必然的につきまとうことが「定量的な方法論でのみ解明できる現象は何か？」という問いです。これは定量的な研究が大事だと思い「定量生物学の会」などの立ち上げに関わってきた当初から様々な人から指摘を受けた問題です。

個人的にこの問題に対する答えが「力」と「情報」の問題だと今は思っています。力というのものは力という物質があるわけではありません。物体と物体との定量的な関係性といえるでしょう。従って「力」は定量的な解析を通してのみその本質が明らかになる現象だと思います。

同様に「情報」も定量化を介してのみ本質的に理解できる現象だと思っています。もちろん情報の伝達を介在する物質は存在します。しかし入力物質のある/なしだけで生命や細胞の振る舞いが理解できないことはすでに明らかです。細胞現象のみならず、発生や免疫など様々な生命現象の背後には進化的なプロセスを経て「情報」を活用する、という構造が存在します。

しかし情報をどう解析すればいいのでしょうか？どう定量的にえられたデータを処理すれば情報が浮かび上がってくるのでしょうか？それは多分「力」の問題以上に数理的な寄与が必要になる問題だと思っています。本研究室では細胞レベルでの「情報」というものを定性的かつ定量的にとらえるための数理的手法を開発しつつ、実験的な研究者と協力して生物の情報処理にとって本質的に何が重要なのかを解明してゆこうとしています。

生命が持つ時間の研究

我々の体内には２４時間の時間を刻む概日リズム（体内時計）が存在する。この概日リズムは、細胞にとっての時間とは何なのか？という問題を扱うための非常に適した例でもあります。
例えば、我々の概日リズムは外界の光情報を受けとってその時刻を調整するという非常に高度な機能を持っている（あなたの腕時計はこのような機能を持っていますか？）。いかにして環境から「時刻」という情報を取り出し、それを内部に保持しているのか、その動的な原理はまだ完全には理解されていません。

「時間情報を取り出し、保持する」過程はある意味、生体内での時間という情報の恒常性を維持する機構とも捉えられます。実際このシステムは様々な入力を適切に処理し、我々の時刻を保つことができます。
このような非常に高度な恒常性維持のシステムを理解するためにはどうしたらようでしょうか？
1つの有効な方法は、そのシステムが破綻する条件を調べることです。例えば我々がよく利用するＣＤやＤＶＤを考えましょう。高速に回転するディスクから適切に情報を読み取るために、ＣＤ・ＤＶＤプレイヤーには高度なエラー補償機能が働いています。しかし普段我々はこれに気づくことは有りません。このような機能が破綻するような条件にシステムを置いて初めてその存在を確かめることができ、かつ破綻したシステムと破綻する前のシステムを比較することによってその役割やメカニズムを知ることができるのです

我々はこれまで神戸理研の上田研（鵜飼博士・上田チームリーダー）と共同で概日リズムの振動が破綻する現象を細胞レベルで同定し、そのメカニズムを調べることに成功してきました。具体的には、真夜中に加えられた適度な強度を持つ光刺激によって、我々の概日リズムの時間情報の恒常性維持機構は破たんしリズムが止まってしまうSingularityという現象を、ほ乳類細胞レベルで調べることを行いました。

この現象を、細胞生物学的な方法論と、情報・数理の技術を組み合わせて解析することにより、時間の恒常性維持の破綻が我々の体に存在する無数の慨日時計細胞の間での位相情報の脱同調にあることを明らかになりました。
この研究から、我々が通常１つだと感じている体内時計は実は無数の時計の集合体によって構成されており、その同調・脱同調が我々の時間情報とその頑健性に大きな影響を与えるということがわかりました。
このような知見を数理的な方法論と組み合わせれば、時差ボケ状態などに陥ったときに、より巧みに我々の時刻をある意味欺いて調整することが可能になると考えられます。

現在では上田研と共同で、ほ乳類細胞ではなくより高次のマウスの個体や脳組織（視交差上核という所に体全体時計を支配するマスタークロックが存在）を用いて、光応答性を調べる研究を進めています。
細胞と比較してマウスの個体の行動は非常に大きなノイズを含み、かつそのリズムは単純なsin型ではないため、そこから個体の時刻を推定するために適切なデータ解析が必要になります。
また脳組織内の細胞リズムにおいても位置特異的な時刻や周期の違いが指摘されていることから、時刻の時空間パターンを調べるためにも高度な解析手法が必要になると考えられます。